Morfología cortical en pacientes con déficit y no

Psiquiatría molecular (2023)Citar este artículo

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La evidencia convergente sugiere que la esquizofrenia (SZ) con síntomas negativos primarios y duraderos (es decir, Déficit SZ (DSZ)) representa una entidad distinta dentro del espectro SZ mientras que los fundamentos neurobiológicos permanecen indeterminados. En el conjunto de datos más grande de DSZ y sin déficit (NDSZ), realizamos un metanálisis de datos de 1560 individuos (168 DSZ, 373 NDSZ, 1019 controles saludables (HC)) y un megaanálisis de datos submuestreados de 944 individuos (115 DSZ, 254 NDSZ, 575 HC) recolectados en 9 centros de investigación en todo el mundo del Grupo de Trabajo ENIGMA SZ (8 en el megaanálisis), para aclarar si difieren en términos de morfología cortical. En el metanálisis, los sitios calcularon los tamaños del efecto para las diferencias en el grosor cortical y el área de superficie entre los grupos SZ y de control utilizando un proceso armonizado. En el megaanálisis, los valores corticales de individuos con esquizofrenia y participantes de control se analizaron en todos los sitios utilizando ANCOVA de modelos mixtos. El metanálisis del espesor cortical mostró un patrón convergente de corteza más delgada y generalizada en las regiones frontoparietales del hemisferio izquierdo tanto en DSZ como en NDSZ, en comparación con HC. Sin embargo, las DSZ tienen anomalías de espesor más pronunciadas que las NDSZ, y afectan principalmente a las cortezas frontoparietales derechas. En cuanto al área de superficie, NDSZ mostró diferencias en la corteza fronto-parietal-temporo-occipital en comparación con HC, y en la corteza temporo-occipital en comparación con DSZ. Aunque DSZ y NDSZ muestran regiones superpuestas generalizadas de corteza más delgada en comparación con HC, el adelgazamiento cortical parece tipificar mejor a DSZ, siendo más extenso y bilateral, mientras que las alteraciones del área de superficie son más evidentes en NDSZ. Nuestros hallazgos demuestran por primera vez que DSZ y NDSZ se caracterizan por diferentes fenotipos de neuroimagen, lo que respalda una distinción nosológica entre DSZ y NDSZ y apunta hacia la hipótesis de enfermedades separadas.

Desentrañar la heterogeneidad de la esquizofrenia (SZ) representa un formidable desafío continuo que impone la necesidad de examinar los correlatos neurobiológicos de la sintomatología específica. Dado que la nosología actual probablemente refleja un grupo de enfermedades [1], discriminar entre subtipos de esquizofrenia caracterizados por síntomas duraderos más homogéneos [1,2,3] puede ser un método eficaz para identificar marcadores neurobiológicos únicos de entidades patológicas específicas dentro del espectro SZ. [4]. Se puede distinguir un subgrupo clínicamente homogéneo de pacientes diagnosticados con SZ que muestran síntomas negativos primarios, estables y duraderos (es decir, Déficit SZ (DSZ)) [1, 2], que representa hasta un tercio de los individuos con SZ [5]. DSZ se caracteriza por un deterioro persistente y un peor pronóstico a largo plazo con una menor probabilidad de recuperación [6] en comparación con Non-Deficit SZ (NDSZ).

Las diferencias clínicas y neurobiológicas entre pacientes con DSZ y NDSZ [3, 7,8,9,10,11,12] pueden identificarse en el primer episodio psicótico o incluso antes de la manifestación clínica [3, 11, 13, 14]. Evidencia adicional [1, 15, 16] sugiere que estas enfermedades difieren también en los factores etiológicos, el curso y la respuesta al tratamiento. En consecuencia, varios autores [1, 3, 17,18,19,20] apoyan la hipótesis de que DSZ podría representar una enfermedad separada dentro del síndrome SZ.

Si bien las manifestaciones clínicas de DSZ asumen características distintivas que han sido bien descritas en trabajos anteriores [8, 21,22,23,24,25,26], los sustratos neurales del trastorno no se comprenden suficientemente [27]. De hecho, los estudios de imágenes por resonancia magnética (MRI) estructurales han producido resultados contradictorios. Aunque algunos estudios informaron anomalías de la materia blanca [4, 28] (WM) y de la materia gris [29,30,31,32] (GM) en DSZ en comparación con NDSZ, otros informaron anomalías de la materia gris solo en pacientes con NDSZ [33, 34] , o ninguna diferencia entre los dos subgrupos de pacientes [4].

Dados resultados tan discordantes, se puede obtener una visión más profunda cambiando el enfoque de las medidas volumétricas a los parámetros morfológicos que indexan diferentes aspectos de la arquitectura del cerebro. De hecho, el volumen cortical de GM se define como el producto de dos índices morfológicos (es decir, espesor cortical y área de superficie) y un volumen más bajo puede reflejar una corteza más delgada, una superficie más pequeña o ambas. Aunque los componentes neurobiológicos exactos aún no están claros, el área de superficie y el espesor cortical pueden determinarse mediante el número y el patrón laminar de las columnas corticales, respectivamente [35, 36], proporcionando así una descomposición biológicamente relevante del volumen cortical. Muestran variaciones regionales únicas en toda la corteza cerebral, tanto a nivel regional como de todo el cerebro, y tienen arquitecturas genéticas en gran medida distintas [37,38,39]. Cada una de estas características morfométricas muestra diferentes trayectorias relacionadas con la edad, proporcionando así información diversa sobre el desarrollo del cerebro y puede ofrecer conocimientos más fundamentales que las comparaciones de volúmenes de GM [37, 38], particularmente en trastornos caracterizados por alteraciones del desarrollo neurológico [40].

Estudios previos de neuroimagen estructural han encontrado que el espesor cortical y el área de superficie son anormales en los pacientes con SZ en su conjunto [41, 42], y estas anomalías se correlacionan con síntomas negativos. Sin embargo, hasta la fecha, sólo unos pocos estudios han explorado dichos índices en DSZ [4, 31, 43], reportando hallazgos contradictorios. Específicamente, un estudio observó una corteza más delgada en el cingulado anterior [31] y las áreas de unión temporo-parietal en DSZ en comparación con NDSZ [43], mientras que otro estudio no observó diferencias entre los dos grupos [4]. Los hallazgos del área de superficie son más homogéneos, lo que sugiere que no hay diferencias entre DSZ y NDSZ [4, 43]. Sin embargo, el poder limitado, basado en tamaños de muestra que oscilan entre 18 y 40 sujetos diagnosticados con DSZ, puede ser la base de estos resultados inconsistentes o negativos. Además, las diferencias metodológicas, ya que algunos estudios examinan los basados en vértices [4, 43] y otros adoptan enfoques de regiones de interés (ROI) [31], y las diferencias en los protocolos de adquisición y procesamiento de datos pueden haber contribuido aún más a las discrepancias observadas en los hallazgos. Para superar la heterogeneidad en el procesamiento de imágenes y aumentar el tamaño de las muestras, los consorcios de imágenes cerebrales ofrecen la oportunidad de reunir datos de todo el mundo para lograr un mayor poder estadístico utilizando métodos de procesamiento y análisis estandarizados. Aquí, recopilamos datos de varios centros de investigación de todo el mundo que contribuyen al grupo de trabajo ENIGMA SZ para crear el conjunto de datos más grande de DSZ y NDSZ examinados hasta la fecha.

Comparamos medidas de espesor cortical y área de superficie para probar si los pacientes con DSZ difieren de los pacientes con NDSZ en los parámetros morfológicos que indexan diferentes aspectos de la arquitectura cerebral. Dado que tanto el metanálisis como el megaanálisis tienen ventajas y desventajas (ver [44,45,46] para revisiones), ambos métodos se adoptaron para investigar si el diseño megaanalítico podría lograr una mayor sensibilidad en la detección de anomalías cerebrales más sutiles debido a una mayor preservación de la información. Esto está en línea con estudios ENIGMA anteriores [47,48,49].

Nuestra hipótesis es que ambos subgrupos SZ exhibirían anomalías morfométricas corticales generalizadas, en comparación con HC. Además, planteamos la hipótesis de patrones diferenciales de espesor cortical y anomalías del área de superficie en DSZ y NDSZ. La identificación de características morfológicas superpuestas y divergentes en los subtipos de SZ puede proporcionar pistas importantes para delinear vías patológicas comunes y únicas dentro del síndrome de SZ, lo cual es fundamental para mejorar la precisión diagnóstica y terapéutica en este trastorno heterogéneo.

El estudio actual incluyó pacientes diagnosticados con SZ y HC. El diagnóstico se basó en los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM, ediciones IV-TR [50] o 5 [51]) o la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) [52] utilizando la versión relacionada del Sistema Estructurado. Entrevista clínica para trastornos del DSM (SCID) [53, 54] y/o una revisión de archivos de casos/registros médicos por parte de médicos capacitados (consulte la Tabla complementaria S1 para obtener más detalles). Todos los individuos tenían disponibles calificaciones de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo [55] (PANSS) y datos de resonancia magnética cerebral estructural ponderada en T1. Los HC fueron reclutados y evaluados para detectar antecedentes actuales o de por vida de trastornos psiquiátricos utilizando el SCID (consulte la Tabla complementaria S1 para obtener más detalles).

De acuerdo con la disponibilidad y el permiso ético de cada sitio de investigación para compartir datos brutos individuales o datos del tamaño del efecto entre grupos, analizamos dos muestras diferentes para el meta y megaanálisis. La muestra del metanálisis estuvo compuesta por 9 cohortes de 8 países con un total de 1560 participantes, incluidos 1019 HC, 168 DSZ y 373 NDSZ. La muestra del megaanálisis incluyó datos de 8 cohortes en 7 países (1 sitio no tenía permiso para compartir datos individuales), comprendiendo 944 participantes (es decir, 575 HC, 115 DSZ y 254 NDSZ). En el megaanálisis, los participantes de DSZ, NDSZ y HC fueron emparejados uno a uno por edad (± 2 años) de ambos sexos por un investigador ciego a los objetivos del estudio para reducir los efectos de confusión de los cambios dependientes de la edad en la morfología del cerebro. [56]. Se recopilaron datos demográficos de los participantes (es decir, edad y sexo) para las muestras de metanálisis y megaanálisis, mientras que los datos clínicos (es decir, dosis estables de clorpromazina equivalentes de tratamientos antipsicóticos, duración de la enfermedad, tasas de síntomas positivos, negativos y generales ) se recopilaron sólo para el megaanálisis.

Cada muestra del estudio se recopiló con el consentimiento informado por escrito de los participantes aprobado por las juntas de revisión institucional locales. Los autores declararon que todos los procedimientos que contribuyen a este trabajo cumplen con los estándares éticos de los comités nacionales e institucionales pertinentes sobre experimentación humana y con la Declaración de Helsinki de 1975, revisada en 2008. No se compartieron datos de identificación del sujeto entre las instituciones ENIGMA.

La caracterización de DSZ se realizó de acuerdo con el método de identificación de casos indirectos (es decir, el proxy para el síndrome de déficit (PDS) [57]) utilizando PANSS [55]. El PDS tiene buena especificidad, sensibilidad y precisión [57]. Además, se ha demostrado repetidamente que el PDS es una herramienta válida para la categorización de pacientes en DSZ y NDSZ, tanto en poblaciones con episodios tempranos como crónicas [58, 59]. Específicamente, la puntuación PDS se define como una puntuación compuesta, es decir, la suma de las puntuaciones (de la PANSS) de los ítems de ansiedad, sentimientos de culpa, estado de ánimo depresivo y hostilidad restados de la puntuación del ítem de afecto embotado. Se utilizó un punto de corte de 2 para clasificar DSZ y NDSZ [57]. Este cálculo refleja los síntomas negativos primarios y persistentes en el síndrome de déficit [2]. Para mejorar la probabilidad de una clasificación correcta y reducir posibles falsos positivos [60], solo los pacientes que se ubicaban en los cuartiles superior e inferior de las puntuaciones de PDS se definieron como DSZ y NDSZ, respectivamente. Por lo tanto, eliminamos el cuartil medio de pacientes de la muestra SZ, que puede considerarse un grupo muy mixto de pacientes DSZ y NDSZ, mientras que la inclusión de los dos cuartiles extremos aseguró la selección de grupos relativamente “puros” de individuos que mostraban características clínicas distintivas. síntomas. Este tipo de método de categorización relativamente conservador ya se ha empleado en estudios anteriores [12, 61]. Todo el proceso de categorización fue gestionado por el sitio coordinador a partir de los datos compartidos por cada sitio de investigación y luego redistribuido para el preprocesamiento in situ de los datos de neuroimagen.

Se adquirieron y procesaron escáneres cerebrales estructurales ponderados en T1 localmente en cada sitio de investigación para DSZ, NDSZ y HC. Los detalles del escáner y la adquisición en cada sitio se proporcionan en la Tabla S1 del suplemento en línea. Todos los sitios procesaron los escáneres cerebrales estructurales ponderados en T1 para cada participante utilizando un proceso automatizado y validado, es decir, "recon-all" implementado en FreeSurfer (https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). Específicamente, se extrajeron los promedios de espesor cortical y área de superficie para cada una de las 70 regiones corticales de interés (ROI) (34 regiones por hemisferio + 1 hemisferio completo) según el esquema de parcelación de Desikan-Killiany [62], así como el total área de superficie cerebral y espesor cortical medio. El uso de FreeSurfer en análisis multisitio ha sido validado en estudios ENIGMA anteriores [47, 63]. Como paso final, el proceso finalizó con la inspección visual de todos los datos en una serie de planos estándar para detectar posibles valores atípicos (http://enigma.ini.usc.edu/protocols/imaging-protocols/).

Para calcular los tamaños del efecto d de Cohen para el metanálisis, cada sitio examinó las diferencias entre DSZ y NDSZ (por separado) y HC en medidas de espesor cortical y área de superficie utilizando un modelo ANCOVA. Las medidas neuroanatómicas de cada ROI ingresaron al modelo como variable dependiente y un indicador binario de diagnóstico (0 = control, 1 = caso) como predictor de interés. El modelo incluyó el volumen intracraneal (ICV), la edad, la edad2, el sexo, la interacción edad por sexo y la interacción edad2por sexo como covariables. Se incluyeron la edad y la edad2 para ajustar los efectos lineales y no lineales de la edad en la estructura del cerebro [64]. Para obtener una diferencia estandarizada de medias, se utilizó el estadístico t de la variable de diagnóstico obtenida de los modelos de regresión para calcular las métricas del tamaño del efecto d de Cohen.

Todos los modelos de regresión y las estimaciones del tamaño del efecto se calcularon individualmente en cada sitio y se realizó un metanálisis ponderado de varianza inversa de efectos aleatorios en el sitio coordinador (el Laboratorio de Neuropsiquiatría de la Fundación Santa Lucía IRCCS en Roma, Italia) utilizando Comprehensive Meta. -Software de análisis (CMA), versión 2 [65]. Específicamente, el sitio coordinador fue el que recopiló y analizó los tamaños del efecto calculados en cada sitio participante. Se realizaron metanálisis de efectos aleatorios tanto para DSZ como para NDSZ por separado. Se calcularon las puntuaciones del estadístico Q, I2 y τ2 para determinar la heterogeneidad total de los tamaños del efecto y la varianza entre sitios. La estabilidad de la estimación del tamaño del efecto general se probó mediante un análisis de sensibilidad de "dejar uno fuera", para evaluar si los resultados dependían de efectos de confusión específicos del sitio. Específicamente, el análisis de sensibilidad muestra cómo cambia el tamaño de los efectos generales cuando se elimina un conjunto de datos a la vez y brinda información sobre la variabilidad entre sitios y el error de muestreo.

También se realizó un análisis de subgrupos de efectos mixtos para comparar directamente las estimaciones del tamaño del efecto entre los grupos DSZ y NDSZ. Específicamente, en este análisis de subgrupos se supuso que la varianza entre sitios estaba influenciada aleatoriamente por factores inherentes a las características del conjunto de datos (DSZ, NDSZ) más el error de muestreo, mientras que se espera que el tamaño del efecto sea equivalente y fijo en conjuntos de datos muestreados de la misma población.

Las diferencias demográficas entre los grupos se evaluaron mediante ANOVA o pruebas de chi-cuadrado.

Se aplicó la corrección de Bonferroni de comparaciones múltiples.

El megaanálisis se realizó agrupando todas las medidas de superficie y espesor cortical de los sujetos individuales de 8 sitios; 1 sitio no tenía permiso para compartir estos datos.

Las diferencias grupales en características demográficas y clínicas se evaluaron mediante ANOVA, prueba t de Student o prueba de chi-cuadrado.

Las diferencias en la morfometría cerebral entre DSZ, NDSZ y HC se evaluaron utilizando modelos ANCOVA univariados de efectos mixtos. Específicamente, el espesor cortical o las medidas de superficie de cada ROI se incluyeron en el modelo como variables dependientes. El grupo (DSZ, NDSZ, HC) se ingresó en el modelo como un factor fijo y el sitio como un factor aleatorio. De manera similar a los metanálisis, se agregaron edad, edad2, sexo, interacción edad por sexo e interacción edad2 por sexo como covariables de confusión adicionales para tener en cuenta las influencias de los factores demográficos en la variabilidad anatómica interindividual. Todas las estadísticas se realizaron utilizando SPSS Statistics versión 25.0 (IBM, Armonk, NY) considerando p <0,05 como umbral estadístico de significación. Se realizaron comparaciones post hoc corregidas por Bonferroni para obtener resultados significativos de los megaanálisis de espesor y superficie.

Los participantes de HC incluidos en el metanálisis eran significativamente más jóvenes que los de SZ, aunque no hubo diferencias de edad significativas entre los grupos DSZ y NDSZ. La distribución por sexo también difirió entre los tres grupos incluidos en los metanálisis (Tabla 1).

El metanálisis del espesor cortical encontró 53 ROI (de los 70 analizados) con una corteza significativamente más delgada tanto en DSZ como en NDSZ, en comparación con HC. Sin embargo, en comparación con HC, la corteza orbitofrontal lateral izquierda, la parte rostral del cingulado anterior izquierdo y la corteza temporal transversa derecha fueron significativamente más delgadas en el grupo DSZ solamente, mientras que la corteza lateral-occipital y lingual izquierda fueron significativamente más delgadas en el grupo DSZ. Solo NDSZ (consulte las tablas complementarias S7 y S8).

Se observó una heterogeneidad significativa en 18 ROI para DSZ y 36 ROI para NDSZ, según la cantidad moderada de variación entre sitios (I2 > 50%; Tablas complementarias S7 y S8), lo que sugiere que la variabilidad en las características de la población de estudio fue mayor. en el grupo NDSZ. Además, para siete efectos adicionales, el análisis de sensibilidad (datos disponibles a pedido) reveló que la eliminación de conjuntos de datos individuales (del 1 al 8) afectó la importancia del modelo.

Considerando solo efectos homogéneos (consistentes entre sitios, heterogeneidad no significativa y baja entre conjuntos de datos; I2 <50%) y robustos (análisis de sensibilidad sobreviviente y corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples), se observó una corteza más delgada en 9 ROI superpuestas para ambos grupos SZ. , en 10 ROI solo para DSZ (principalmente en el hemisferio derecho) y 2 ROI solo para NDSZ (Tabla 2).

El análisis de subgrupos metanalítico sobre el espesor cortical no mostró diferencias significativas en los tamaños del efecto entre DSZ y NDSZ (Tablas complementarias S7 y S8; Fig. 1).

L. Hemisferio izquierdo, R. Hemisferio derecho, grupo de esquizofrenia con déficit DSZ, grupo de esquizofrenia sin déficit NDSZ, grupo de controles saludables HC, las barras del histograma representan los tamaños del efecto d de Cohen después del metanálisis; Las barras de error representan un intervalo de confianza del 95%. Las barras azules representan regiones en las que DSZ difiere significativamente de HC únicamente; las barras moradas representan regiones en las que DSZ o NDSZ difieren significativamente de HC; Las barras de color amarillo lima representan regiones en las que NDSZ difiere significativamente de HC únicamente.

El metanálisis sobre el área de superficie cortical (consulte las Tablas complementarias S9 y S10) mostró que, en comparación con HC, DSZ tenía un área de superficie más pequeña en la circunvolución fusiforme izquierda, el frontal superior izquierdo y la pars triangularis izquierda. Los resultados para los dos últimos ROI no fueron sólidos, ya que no sobrevivieron al análisis de sensibilidad, mientras que el efecto en la circunvolución fusiforme izquierda no sobrevivió a la corrección de Bonferroni. NDSZ mostró una superficie cortical significativamente más pequeña en la parte caudal de la corteza cingulada anterior bilateral, el istmo derecho de la corteza cingulada y la corteza precentral derecha. Solo los resultados relacionados con la parte caudal de la corteza cingulada anterior derecha fueron consistentes y sólidos, aunque no sobrevivieron a la corrección de Bonferroni, mientras que, para las regiones de interés restantes, la importancia del modelo se vio afectada por la eliminación de conjuntos de datos individuales (resultados disponibles a pedido).

El análisis de subgrupos metanalítico en la superficie cortical no mostró diferencias en los tamaños del efecto entre DSZ y NDSZ (Tablas complementarias S9 y S10).

Se observó una distribución por sexo significativamente diferente en los tres grupos incluidos en los megaanálisis, mientras que, como era de esperar debido al procedimiento de emparejamiento adoptado, no se encontró diferencia de edad (Tabla 1). De manera congruente con el fenotipo diagnóstico, las calificaciones de los síntomas de psicopatología positivos, negativos y generales fueron diferentes en los grupos DSZ y NDSZ (Tabla 1). No se observaron diferencias significativas en cuanto a la duración de la enfermedad ni a las dosis del tratamiento farmacológico (equivalentes de clorpromazina).

Los ANCOVA de modelo mixto en medidas de espesor cortical de 70 ROI revelaron un efecto significativo del diagnóstico (Tabla 3) en el istmo derecho de la corteza cingulada y las orillas derechas del surco temporal superior. Las comparaciones post hoc corregidas por Bonferroni mostraron que, en comparación con HC, el grupo DSZ tenía un istmo derecho más delgado, mientras que NDSZ tenía orillas derechas más delgadas del surco temporal superior. Además, las medidas para el grosor medio izquierdo y derecho mostraron un efecto de grupo significativo con un grosor más bajo tanto en DSZ como en NDSZ en comparación con HC. No se encontraron diferencias significativas entre DSZ y NDSZ.

Los ANCOVA de modelo mixto en las medidas de área de superficie mostraron un efecto significativo del diagnóstico en las cortezas occipitales laterales (bilateralmente), el precúneo izquierdo y la circunvolución supramarginal, la parte caudal derecha del cingulado anterior, la pericalcarina, la corteza temporal inferior, la lingual y la frontal superior ( Tabla 3).

Las comparaciones post hoc corregidas por Bonferroni mostraron que el grupo NDSZ tenía un área de superficie más pequeña en las cortezas occipitales laterales bilaterales (más pronunciadas en el hemisferio derecho), la corteza pericalcarina derecha, temporal inferior y lingual, en comparación con HC y DSZ. Además, NDSZ exhibió un área de superficie más pequeña en la parte caudal de la corteza cingulada anterior derecha y un área de superficie más grande en el precúneo izquierdo, la circunvolución supramarginal izquierda y la corteza frontal superior derecha, en comparación con HC (Tabla 3; Fig. 2). .

L. Hemisferio izquierdo, R. Hemisferio derecho, grupo de esquizofrenia con déficit DSZ, grupo de esquizofrenia sin déficit NDSZ, grupo de controles saludables HC. El histograma representa las diferencias medias en cada comparación de área de superficie. Las barras verdes representan regiones en las que NDSZ difiere significativamente de HC únicamente; las barras violetas representan regiones en las que NDSZ difiere significativamente de HC o DSZ.

En este estudio de neuroimagen coordinado más grande jamás realizado sobre medidas morfológicas del cerebro en DSZ y NDSZ, encontramos diferentes resultados de meta y megaanálisis, coherentes con las diferencias metodológicas existentes entre los dos. De hecho, si bien el metanálisis puede considerarse el enfoque más potente en este caso, debido al mayor tamaño de muestra incluido, el megaanálisis debe considerarse como el más controlado, debido al procedimiento de emparejamiento adicional. Por lo tanto, hemos tenido en cuenta los resultados de ambos análisis como que se refuerzan mutuamente, demostrando así que: (1) tanto DSZ como NDSZ tienen anomalías en el grosor cortical, pero solo NDSZ tiene anomalías en la superficie, en comparación con HC; (2) Las DSZ tienen anomalías de espesor más pronunciadas que las NDSZ, y afectan principalmente al hemisferio derecho; (3) Las NDSZ tienen una superficie temporooccipital más pequeña que las DSZ.

Varias evidencias sugieren que el espesor cortical y el área de superficie están modulados por factores genéticos en gran medida independientes, que tampoco están relacionados fenotípicamente [37, 38], y están asociados con diferentes procesos celulares dentro de la corteza cerebral [36, 66]. De hecho, según la hipótesis de la unidad radial, el área de superficie está determinada principalmente por el número de columnas corticales cerebrales, y el espesor cortical está determinado principalmente por el número y tamaño de las células dentro de una columna (ibidem). Además, el espesor cortical y el área de superficie difieren entre sí en sus trayectorias de desarrollo [67], el momento de maduración y son el resultado de diferentes etapas ontogénicas durante la corticogénesis [68]. De hecho, mientras que el primero parece ser más susceptible a factores ambientales [69], el segundo puede estar más influenciado por factores genéticos y de desarrollo neurológico temprano [37, 38]. Pocos e inconsistentes estudios han examinado la genética de DSZ y NDSZ (ver [18] para una revisión), y futuros estudios longitudinales arrojarán luz sobre posibles diferencias en las trayectorias de desarrollo anormales del espesor cortical y el área de superficie entre los dos. Sin embargo, nuestros hallazgos demuestran por primera vez que DSZ y NDSZ se caracterizan por diferentes fenotipos de neuroimagen, siendo DSZ tipificado por anomalías más pronunciadas en el número (o tamaño) de neuronas corticales, mientras que NDSZ en el número de columnas corticales.

Aparte de esta divergencia, y en línea con datos morfológicos previos de adelgazamiento cortical generalizado en SZ [41, 42], nuestros hallazgos también aportan nueva evidencia sobre cambios compartidos en el grosor cortical en DSZ y NDSZ, principalmente en las regiones frontoparietales izquierdas.

El funcionamiento anormal del lóbulo parietal se informó previamente en SZ [70] y se asoció con experiencias de tipo psicótico [71], que afectarían específicamente el espesor cortical ya que las variaciones regionales en la materia gris parietal están particularmente determinadas por factores ambientales incluso en adolescentes con desarrollo normal [ 72]. Además, se sabe que las cortezas parietales participan en diferentes funciones neuropsicológicas que se ven afectadas en pacientes con SZ [73]. Específicamente, desempeñan un papel crucial en el almacenamiento y recuperación de información verbal, brindando apoyo al lóbulo frontal [74]. Además, los lóbulos parietales son responsables de un procesamiento significativo relacionado con la percepción espacial y la atención [75,76,77], y la activación de las regiones parietales junto con los lóbulos temporales prefrontal y medial es necesaria para codificar con éxito los recuerdos episódicos [78]. Curiosamente, estas regiones también están involucradas en procesos relacionados con la conciencia [79, 80], y la percepción clínica y cognitiva deficiente son características psicopatológicas clave de SZ que empeoran el funcionamiento psicosocial de los pacientes, los resultados clínicos y la adherencia al tratamiento [79,80,81,82]. ,83,84]. Nuestros resultados de cortezas parietales y frontales más delgadas en DSZ y NDSZ están en línea con estudios de imágenes previos que sugieren que en SZ las anomalías de la materia gris comienzan antes en los lóbulos parietales y continúan hacia las regiones frontales (ver [70] para una revisión). Sin embargo, nuestros hallazgos resaltan claramente una afectación frontoparietal diferente en los dos subgrupos de SZ, siendo más extensa y bilateral solo en el DSZ.

Específicamente, mientras que las anomalías del grosor compartidas por ambos subgrupos de SZ se produjeron principalmente en el hemisferio izquierdo, las DSZ mostraron amplias anomalías del grosor en el hemisferio derecho. La literatura neurocientífica y la evidencia neuropsicológica respaldan una dominancia general del hemisferio derecho para la emoción, la atención y la excitación [85]. Además, el hemisferio derecho modula funciones del lenguaje de orden superior, esenciales para una comprensión precisa de la intención comunicativa de alguien [86]. Las deficiencias para inferir correctamente las intenciones comunicativas de otras personas, así como las deficiencias en el procesamiento de expresiones emocionales y la percepción de la intensidad emocional, también mediadas por el hemisferio derecho [87], podrían contribuir significativamente a los déficits de interacción social que son característicos de DSZ [88].

Nuestros hallazgos también revelan que NDSZ demuestra una disminución distintiva en el grosor cortical tanto del polo frontal izquierdo como del lóbulo paracentral derecho. Una revisión reciente [89] sugirió que el polo frontal se ve significativamente afectado por la fisiopatología de SZ, con alteraciones relevantes en muchas funciones cognitivas de alto orden subtendidas por esta región, como la emoción, la memoria, las funciones ejecutivas y la resolución de conflictos cognitivos (ibidem). . Con respecto al lóbulo paracentral, que está funcionalmente interconectado con otras regiones frontales y parietales [90], estudios previos sugirieron que, debido a su participación en las funciones motoras y de atención espacial, algunas anomalías motoras (p. ej., déficits gestuales y signos neurológicos suaves) y deficiencias atencionales observables en SZ podría ser consecuencia de anomalías estructurales en esta área y estar asociado con un funcionamiento psicosocial deteriorado.

Las funciones corticales mediadas por el polo frontal y el lóbulo paracentral parecen estar relacionadas con la sintomatología negativa, más que con los síntomas positivos que caracterizan a NDSZ. Sin embargo, los síntomas negativos también suelen estar presentes en este subgrupo SZ, aunque sean menos graves y persistentes. De acuerdo con nuestros hallazgos, es posible sostener que la adaptación psicosocial superior exhibida por individuos con menos síntomas negativos [91] podría deberse, en parte, a la integridad anatómica relativamente conservada del lóbulo parietal derecho, a pesar de la reducción observada en Grosor cortical dentro del polo frontal y el lóbulo paracentral. Además, la mayor prevalencia de anomalías del grosor en el hemisferio derecho del subgrupo DSZ se alinea perfectamente con la sintomatología característica del diagnóstico, que conlleva déficits en la interacción social, retraimiento y embotamiento emocional.

Sin embargo, vale la pena señalar que a pesar de los distintos correlatos corticales de sintomatología informados, no se encontraron resultados significativos en la comparación directa de los grupos DSZ y NDSZ, ni en el meta ni en el megaanálisis. Hasta donde sabemos, sólo un estudio [43] ha informado cortezas más delgadas en DSZ en comparación directa con NDSZ en algunas regiones (es decir, cingulado anterior bilateral y área de unión temporo-parietal izquierda). Las diferencias metodológicas y los sesgos de muestreo, en los que los grupos de pacientes están compuestos predominante o exclusivamente por hombres, pueden explicar estos resultados discrepantes.

Por el contrario, cuando los subgrupos se compararon directamente en el megaanálisis sobre el área de superficie, NDSZ mostró un patrón específico de alteraciones de la superficie, tanto en la comparación con DSZ como con HC, demostrando por primera vez que una superficie más pequeña en las regiones temporo-occipital puede ser característico de este subgrupo. Estudios previos han sugerido que las anomalías en las regiones temporooccipital pueden desempeñar un papel central en la psicopatología de la ZS y, en particular, en el desarrollo de síntomas positivos como delirios y alucinaciones [92,93,94,95]. De acuerdo con el concepto de déficit/no déficit [1, 61], los pacientes con NDSZ aquí analizados tenían síntomas positivos más graves que los pacientes con DSZ. En consecuencia, los patrones atípicos del área de superficie cortical pueden estar asociados con las manifestaciones clínicas de síntomas positivos, que prevalecen en este subtipo particular de esquizofrenia.

Los resultados adicionales de los análisis de medidas de superficie mostraron que el grupo NDSZ exhibió áreas de superficie más grandes en las cortezas frontoparietales y un área de superficie más pequeña en la corteza cingulada anterior caudal derecha, en comparación con HC. Dado que un mayor grado de girificación cortical en el lóbulo parietal (un índice intrínsecamente relacionado con las medidas de área de superficie [96]) se ha relacionado con la gravedad de los síntomas positivos sólo en NDSZ [27], es razonable suponer que los procesos de desarrollo neurológico relacionados con la expansión cortical y el plegamiento están involucrados en la fisiopatología de este subtipo de SZ. Del mismo modo, la superficie más pequeña del cingulado anterior caudal derecho en NDSZ, una región involucrada en los procesos de control cognitivo [97, 98], puede estar relacionada con la persistencia de síntomas positivos [99], ya que el control cognitivo disfuncional es crucial para las alucinaciones y alucinaciones.

Los resultados de este estudio deben interpretarse a la luz de las siguientes limitaciones potenciales. En primer lugar, la clasificación de déficit/no déficit se basa en un método de identificación de casos indirectos (es decir, PDS [57]), mientras que el estándar de oro para la documentación del síndrome de déficit se basa en una entrevista semiestructurada [100]. Sin embargo, un gran número de estudios han empleado el PDS [4, 6, 12, 21, 101, 102], y otros ya han demostrado que el PDS es confiable [57, 58] y consistente [6, 61] en el diagnóstico de DSZ. . En segundo lugar, dado el diseño transversal de este estudio, no pudimos examinar directamente la duración de las características similares al déficit, que es uno de los criterios para el síndrome de déficit [57]. Sin embargo, los pacientes DSZ definidos por la puntuación PDS se caracterizaron por síntomas negativos más graves, pero no por síntomas positivos más graves, lo que sugiere que los síntomas negativos intensificados en DSZ no son un resultado secundario de síntomas positivos intensificados. Otro aspecto a considerar al interpretar los resultados es que utilizamos datos existentes en muestras de todo el mundo, y los sitios de investigación utilizan diferentes escáneres y protocolos de adquisición de imágenes. Por lo tanto, no podemos excluir por completo la posible influencia de estos protocolos de medición en los datos. Sin embargo, incluimos el sitio como un factor aleatorio en los análisis para controlar estadísticamente los efectos del escáner. Además, nuestra estrategia de garantizar una gran homogeneidad metodológica mediante la estandarización de técnicas de segmentación cerebral y modelos estadísticos en todas las muestras participantes aumentó el poder para detectar incluso efectos pequeños. Este método genera hallazgos muy significativos y permite la investigación sistemática de los efectos de las características clínicas sobre las alteraciones cerebrales en pacientes psiquiátricos. Otros grupos de trabajo de ENIGMA han utilizado una estrategia similar en paralelo [47, 63, 103].

Finalmente, otra posible limitación puede surgir de las diferentes muestras en los megaanálisis y metanálisis, ya que uno de los sitios incluidos no tenía el permiso ético para compartir datos de sujetos individuales. Sin embargo, el enfoque megaanalítico, que preserva más información, nos permitió mapear, por primera vez, las diferencias de la superficie cortical entre los subgrupos DSZ y NDSZ.

En resumen, los resultados de nuestro estudio sugieren que tanto DSZ como NDSZ exhiben anomalías morfológicas distintas y compartidas, incluida una corteza más delgada generalizada, lo que puede contribuir a las diferencias en la sintomatología entre los dos subtipos. En particular, un patrón específico de corteza más delgada en las cortezas frontoparietales bilaterales parece estar asociado con síntomas negativos primarios, mientras que el área de superficie cortical alterada en las regiones frontoparietales y occipitales puede distinguir la vulnerabilidad a síntomas positivos prominentes. Estos hallazgos brindan apoyo empírico para la diferenciación nosológica de DSZ y NDSZ, y sugieren la existencia de distintos subtipos de la enfermedad caracterizados por fenotipos de neuroimagen únicos, posiblemente subtendidos por diferentes efectos genéticos/ambientales en el cerebro en desarrollo. Disociar los subtipos sintomáticos y anatómicos en síndromes heterogéneos como SZ es fundamental para mejorar la práctica clínica de tratamientos personalizados y dirigidos a objetivos.

Los datos resumidos no identificados y el código que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles previa solicitud razonable del autor correspondiente. No todos los datos están disponibles públicamente en un repositorio, ya que pueden contener información que podría comprometer la privacidad de los participantes de la investigación. También existen restricciones al intercambio de datos impuestas por algunas de las (i) juntas de revisión ética de los sitios participantes y documentos de consentimiento; (ii) leyes nacionales y transnacionales de intercambio de datos; y (iii) procesos institucionales, algunos de los cuales requieren un CDI firmado para un uso de datos limitado y predefinido. Sin embargo, damos la bienvenida a compartir datos con investigadores, exigiéndoles que se conviertan en miembros del grupo de trabajo ENIGMA Schizophrenia y presenten un plan de análisis para un proyecto secundario para revisión grupal. Una vez que se apruebe este plan de análisis, el acceso a los datos relevantes se proporcionará dependiendo de la disponibilidad de los datos, la aprobación del IP local y el cumplimiento de todas las juntas reguladoras supervinientes.

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Agradecemos a todos los miembros del grupo de trabajo ENIGMA Schizophrenia, al Dr. Y. Takayanagi y al Dr. NG Cascella por sus contribuciones a la cohorte, y a todos los participantes. El autor GS falleció en marzo de 2023. Este es nuestro homenaje a nuestro querido amigo y maestro.

Los coautores han recibido financiación de la siguiente manera: NB, DV, FP, GS: Ministerio de Salud de Italia, subvención Ricerca Corrente RC 23. FP(Fabrizio): Ministerio de Salud de Italia, subvención RF-2019-12370182. MDF y RM: Consejo de Investigación Médica del Reino Unido. FS: El estudio de Inhibición Cortical y Modulación Atencional (CIAM) recibió financiación de la Fundación Nacional de Investigación de Sudáfrica y del Comité de Investigación del Departamento de Psiquiatría y Salud Mental de la Universidad de Ciudad del Cabo. FMH: Consejo Sudafricano de Investigación Médica (SA MRC) y Fundación Nacional de Investigación de Sudáfrica (SA NRF). EP-C: SGR-Gerneralidad de Cataluña. KS: Este trabajo fue apoyado por becas de investigación del National Healthcare Group, Singapur (SIG/05004; SIG/05028) y becas de investigación del Singapore Bioimaging Consortium (RP C009/2006) otorgadas a KS DT y FS: Con el apoyo del Ministerio de Salud de la República Checa, subvenciones n. NU21-08-00432 y NU20-04-00393. PF-C: Contrato Sara Borrell (CD19/00149) del Instituto de Salud Carlos III, cofinanciado por la Unión Europea “Invierte en tu futuro” y Beca de la Fundación “la Caixa” (ID 100010434, código de beca LCF/BQ /PR22/11920017). DJS: Unidad SAMRC sobre Riesgo y Resiliencia en Trastornos Mentales. AV: Instituto Nacional de Salud Mental, Institutos Canadienses de Investigación en Salud, Fundación Canadiense para la Innovación, Fundación CAMH y Universidad de Toronto. Nueva Jersey: NIH R01MH117601. PMT y SIT: NIH otorga R01MH116147, R01MH121246 y R01MH129742. TGMVE: Este trabajo fue apoyado por el Centro Nacional de Recursos de Investigación de los Institutos Nacionales de Salud [números de subvención: NIH 1 U24 RR021992 (Función de la Red de Investigación en Informática Biomédica), NIH 1 U24 RR025736- (Centro Coordinador de la Red de Investigación en Informática Biomédica]. DHM : NIH R01 MH076989; Premio al Joven Investigador de la Brain and Behavior Research Foundation. JAT: R01MH121246. JMF: 1IK6CX002519. SGP: NIH. AS: Este estudio cuenta con el apoyo del Instituto Nacional de Salud (MH-092443, MH-094268, MH-105660 , MH-107730 y MH-121362 a AS), la Brain and Behavior Research Foundation (a KY y AS), las fundaciones de Stanley y RUSK/SR (a AS). El reclutamiento para el estudio fue financiado en parte por Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Japón.

Estos autores contribuyeron igualmente: Nerisa Banaj, Daniela Vecchio.

Fallecido: Gianfranco Spalletta.

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Nerisa Banaj, Daniela Vecchio, Fabrizio Piras, Gianfranco Spalletta y Federica Piras

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Departamento de Medicina Psicológica, Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurología, King's College London, Londres, Reino Unido

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Judith M. Ford, Holly K. Hamilton y Daniel H. Mathalon

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Biomedical Network Research Centre on Mental Health (CIBERSAM), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain

Paola Fuentes-Claramonte, Edith Pomarol-Clotet & Joaquim Radua

Sección de Psicopatología Experimental y Neuroimagen, Departamento de Psiquiatría General, Universidad de Heidelberg, Heidelberg, Baden-Wurtemberg, Alemania

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Fleur M. Howells y Henk S. Temmingh

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Adrián enseña

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Joaquim Radua

Medicina, Universidad de Barcelona, Barcelona, 08036, España

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Akira Sawa

Departamento de Psiquiatría y Salud Mental, Instituto de Neurociencia, Universidad de Ciudad del Cabo, Ciudad del Cabo, Sudáfrica

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Centro de Genética de Imágenes, Instituto de Informática y Neuroimagen Mark & Mary Stevens, Facultad de Medicina Keck, Universidad del Sur de California, Marina del Rey, CA, EE. UU.

Sophia I. Thomopoulos, Neda Jahanshad y Paul M. Thompson

Departamento de psiquiatría infantil y juvenil, Universidad Técnica de Dresde, Dresde, Sajonia, Alemania

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Aristóteles Voineskos

Laboratorio de Neurociencia Clínica Traslacional, Departamento de Psiquiatría y Comportamiento Humano, Universidad de California Irvine, Irvine, CA, EE. UU.

Theo GM Van Erp

Centro de Neurobiología del Aprendizaje y la Memoria, Universidad de California Irvine, Irvine, CA, EE. UU.

Theo GM Van Erp

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Departamento Menninger de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento, Facultad de Medicina Baylor, Houston, TX, EE. UU.

Gianfranco Spalletta

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Concepción y diseño: NB, GS, FeP, DV, FP, PDR. PI de cohorte: JB, PD, JMF, OG, AG-P, FMH, SML, DHM, EP-C, SGP, AS, KS, FS, DJS, HST, AV, TGMVE, JAT, GS. Contribuyó a la resonancia magnética y a los datos de comportamiento: NB, JB, EWD, SML, DHM, EP-C, SGP, AP, HST, TGMVE. Contribuyó a los datos de resonancia magnética: SC, PD, OG, PF-C, HKH, FMH, BK, RS, JR, AR, RS, FS, KS, AU. Análisis estadístico: NB, DV, FeP, FP. Interpretación de datos: NB, FeP. Preparación de resultados/ilustraciones: NB, DV, Preparación del artículo: NB, FeP, DV, FP, GS. Revisión de papel: NB, DV, FeP, GS, FP, PDR, JB, SC, PD, MDF, EWD, JMF, PF-C, OG, AG-P, HKH, FMH, BK, SML, DHM, RM, EP -C, SG P, AP, JR, AR, RS, AS, FS, KS, FS, DJS, HST, SIT, DT, AU, AV, KY, NJ, PMT, TGMVE, JAT.

Correspondencia a Nerisa Banaj.

PD ha recibido honorarios por orador de Lundbeck y Janssen sin relación con el contenido de este artículo. PMT recibió una subvención de investigación parcial de Biogen, Inc., para investigaciones no relacionadas con este artículo. Los autores restantes no informan sobre intereses financieros biomédicos ni posibles intereses competitivos.

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Reimpresiones y permisos

Banaj, N., Vecchio, D., Piras, F. et al. Morfología cortical en pacientes con síndrome deficitario y no deficitario de esquizofrenia: un meta y megaanálisis mundial. Psiquiatría Mol (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02221-w

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Recibido: 20 de enero de 2023

Revisado: 02 de agosto de 2023

Aceptado: 07 de agosto de 2023

Publicado: 29 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02221-w

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